衰减全反射探头式紫外光谱在线监测系统 —PharmaATR-UV Probe

在线紫外光谱仪（ATR-UV）是过程分析仪器中价格低廉的分析仪器之一，本案例基于该分析仪器，依阿司匹林-乙醇体系为例，构建了一个结晶过程自动控制系统（Crystallization Process Automatic Control System，CPACS）。本案例主要介绍过程浓度自动检测和对反应合成过程实时监测。本系统包括：

图为1 CPACS 硬件组成示意图，1：计算机；2：在线二维成像系统；3：磁力搅拌器；4：在线浊度仪；5：循环水浴；6：结晶器；7：在线紫外光谱仪

过程浓度自动检测

图2是在25℃下,不同浓度的紫外吸收光谱图。从图2中可以看出,阿司匹林的紫外吸收光谱随着浓度的增大而升高,这与比尔定律的变化规律相同,通 过晶格码衰减全反射探头式紫外光谱在线测量系统,采集阿司匹林-乙醇体系的 紫外光谱,使用遗传算法筛选建模有效波段,建立偏最小二乘法（PLS）浓度预测模型,所建立模型预测值与实验值的相对误差在±2.53%以内,实现实验范围浓度准确预测。通过ATR-UV测量溶液光谱数据,利用浓度预测模型获取浓度 实时变化图。在线浓度监控界面如图3所示。
 

图2为浓度对阿司匹林紫外光谱的影响	图3为浓度指标在线监控界面

反应合成过程实时监测 

在线紫外光谱仪能适用于结晶过程的过程浓度检测，也可以对阿司匹林的反 应合成过程实时监测。具体反应过程为水杨酸和乙酸酐在催化剂（如氨基磺酸）的作用下于 70 ℃下反应生成乙酰水杨酸（阿司匹林）和乙酸。反应过程中，各组分的紫外光谱如图4所示。从图4中可以看出，在反应过程中，催化剂氨基磺 酸、反应物乙酸、副产物乙酸在紫外检测波段均没有特征峰。乙酰水杨酸和水杨 酸分别在 275～300 nm 和 310～340 nm 具有明显的特征峰。与结晶过程的浓度预测模型对比，反应合成过程在一个恒温水浴下进行，近似认为反应过程温度不变，即光谱的吸收值仅受到浓度的影响。

图4为合成过程各组分的紫外光谱对比

以氨基磺酸为催化剂，6.9g水杨酸、15.4g乙酸酐和0.69g氨基磺酸加入 50mL 圆底烧瓶中，70℃下反应，并将衰减全反射紫外探头插入反应液中，对反应体系进行每隔2s采集紫外光谱。反应过程紫外光谱变化如图 5 所示，从图 5 可以明显看到 320 nm 的特征峰随着反应进行逐渐下降，280 nm 的特征峰逐渐 出现后慢慢升高。随着到 320 nm 处特征峰的跌停，逐渐趋于稳定。600 s(10 min) 后光谱变化缓慢，说明反应速率变慢，反应接近平衡。这时添加反溶剂去离子水，通过直接冷却到室温（25 ℃），将阿司匹林析出。
 

图5为阿司匹林合成过程紫外光谱的变化

小结： 

通过在线紫外光谱-ATR-UV 测量阿司匹林—乙醇体系溶液体系中的紫外光谱数据，明显检测特征吸收峰值与浓度的关系，使用遗传算法筛选建模有效波段，建立偏最小二乘法（PLS）浓度预测模型，能准确预测实验浓度范围内样品的浓度，并可以利用浓度预测模型获取浓度在线实时变化图。同时采用在线紫外对阿司匹林的合成过程进行监测，实现秒级判断反应平衡时间，缩短实验时间，提高 生产效率。